Auranofin: el compuesto de oro

Es una molécula en la que el oro se encuentra en el estado de oxidación +1 y contiene

ligandos tiolato que permiten estabilizar el complejo pero que, al mismo tiempo, son lo

suficientemente lábiles como para permitir las reacciones de intercambio con los ligandos

biológicos.

Las aplicaciones medicinales de complejos metálicos del oro tienen más de 5000 años de

historia. Sin embargo, el uso de compuestos de oro en la medicina moderna se inició con el

descubrimiento por el bacteriólogo alemán Robert Koch en 1890 de que el complejo de oro

con cianuro K[Au(CN)2] tenía propiedades bactericidas contra el bacilo de la tuberculosis. La

creencia de que la artritis reumatoide era provocada por el bacilo de la tuberculosis condujo

también a la utilización de la terapia de oro en el tratamiento de esta enfermedad. Esta terapia

pronto se mostró ineficaz en el tratamiento de la tuberculosis, pero se pudo comprobar que

era efectiva contra la artritis reumatoidea.

La artritis reumatoide es una enfermedad de origen desconocido caracterizada por la

persistencia de la inflamación y la hinchazón común de las articulaciones; provoca

deformaciones que pueden culminar en la inmovilidad de las mismas además de la

incapacidad funcional. Esta enfermedad afecta a más del 1% de la población en los países

desarrollados. No existe tratamiento curativo en la actualidad.

El auranofin es una molécula que se absorbe oralmente, es liposoluble, se une en forma

importante a los elementos celulares de la sangre, excretándose principalmente por las heces

y exhibiendo una menor concentración celular que otros complejos de oro. Es un compuesto

orgánico de coordinación del oro (I) y está complejado con el grupo trietilfosfina a través del

átomo de fósforo y con tetraacetiltioglucopiranosa a través del átomo de azufre. Es un polvo

de color blanco, inodoro, cristalino, y contiene un 29% de oro; tiene un punto de fusión entre

112-115°C y un peso molecular de 678,5. Además, es ligeramente soluble en agua y soluble en

alcohol. Se encuentra como monómero; sólo tiene una ligera carga iónica neta en solución, y

posiblemente no puede reaccionar con firmeza con grupos sulfhidrilos; estas propiedades

pueden facilitar su transporte a través de las membranas celulares y favorecer la absorción a

través del tracto gastrointestinal y su distribución de los tejidos.

Posee actividad antiinflamatoria, antiartrítica e inmunomoduladora. No posee actividad

analgésica, pero disminuyen el dolor como consecuencia de disminuir la inflamación. Se

utilizan en el tratamiento de la artritis reumatoídea en pacientes adultos que no responden a

analgésicos antiinflamatorios no esteroidales (AINES). Debido a que los compuestos de oro son

más tóxicos, generalmente se utilizan asociados a tratamiento nofarmacológico, como por

ejemplo terapia física. Los pacientes siguen mejor la terapia con auranofin que con otros

compuestos de oro debido a que es menos tóxico; sin embargo, parece ser menos potente que

los compuestos de oro que se administran por vía parenteral como el aurotiomalato de sodio..

El tratamiento en base a sales de oro (crisoterapia) suele presentar bastantes efectos

secundarios, generalmente leves, pero es la principal causa de que los pacientes lo abandonen.

No se conoce el mecanismo de acción de estos compuestos; sin embargo, la gran afinidad que

tienen los complejos de oro (I) para coordinarse con ligandos S-dadores sugiere que la primera

etapa sería el desplazamiento del ligando tiolato del derivado de oro y la formación de un

nuevo complejo con una proteína que contenga átomos de azufre o grupos SH, como la

albúmina (AlbumSH). Esta es una proteína que se encuentra en gran proporción en el plasma

sanguíneo, siendo la principal proteína de la sangre y a su vez la más abundante en el ser

humano; esta proteína se encarga del transporte de oro a través del torrente sanguíneo

durante la terapia.

Existen distintas hipótesis para explicar el mecanismo bioquímico de acción de los compuestos

de oro en las zonas inflamadas. Una de ellas propone que la coordinación de oro a los grupos

tiol es capaz de inhibir la acción de las enzimas que provocan la degradación en la zona

dañada. Para explicar esta hipótesis se ha propuesto que la interacción entre los compuestos

de oro y el sistema inmunológico conducen a la formación de [Au(CN)2], generado al estimular

leucocitos polimorfonucleares. La acción de la mileoperoxidasa sobre el tiocianato (SCN)

conduce a la formación de cianuro que rápidamente reacciona con los compuestos de oro para

dar [Au(CN)2]. En esta forma el oro es fácilmente absorbido por las células y puede limitar la

producción de especies altamente reactivas. El [Au(CN)2] puede interaccionar con la albúmina

de manera que, de nuevo, es ésta la encargada de transportar este compuesto de oro a través

del plasma sanguíneo desde las articulaciones inflamadas hasta los riñones y se excreta como

[Au(CN)2]a través de la orina.

Entrada realizada por Fco.  Javier  Toboso Ortega 

Las casiopeinas y sus aplicaciones farmacéuticas

LAS CASIOPEINAS

La familia de las CASIOPEINAS® (llamadas así por la similitud del trazo que tienen sus moléculas con el de las seis estrellas que conforman la constelación Casiopea) es un grupo que comprende más de 100 compuestos de coordinación de cobre (II) como centro metálico y que en la esfera de coordinación presentan un ligante bidentado del tipo diimina (N-N) y otro que puede ser aminoacidato (N-O) o donador (O-O). Para su diseño se tomó como modelo al cisplatino, un medicamento utilizado en el tratamiento contra diversos tipos de cáncer y cuyo efecto se asocia a su elevada reactividad con el ADN.

Dentro de este grupo, las casiopeinas II y III son los más prometedores por su solubilidad y selectividad para combatir carcinomas y leucemia.

Ambas se aplican en cáncer cérvico-uterino y de mama, y la casiopeina III se emplea también en casos de cáncer de colon y leucemia.

Hasta ahora se han venido utilizando en el tratamiento con quimioterapia medicamentos antineoplásicos como el cisplatino (apodado “la Penicilina del cáncer”), carboplatino, etc. Sin embargo, se siguen buscando nuevos antineoplásicos en los que no haya resistencias cruzadas, su espectro de actividad sea más amplio, exista mayor efectividad clínica antitumoral y haya una disminución de los efectos secundarios.

Las casiopeínas son los antineoplásicos que responden a esta búsqueda por diversos motivos. Entre sus ventajas se encuentran:

DISMINUCIÓN DE LA TOXICIDAD.

Se ha demostrado que son mucho menos tóxicas que cualquier otro fármaco empleado en tratamientos oncológicos, lo cual se traduce en mínimos efectos secundarios. Esto se debe a que nuestro compuesto, a diferencia del cisplatino, posee un metal esencial, el cobre, que, en exceso, puede llegar a ser eliminado por el organismo con relativa facilidad, por lo que su toxicidad y genotoxicidad será menor. 

DISMINUCIÓN DE LOS COSTES. 

Los costos de la quimioterapia con casiopeinas se reducen ya que el cobre es más económico que el platino y las dosis que se requieren son mucho menores en comparación con las de cisplatino. Esto supone una ventaja muy importante ya que la utilización de tratamientos más económicos significa atender al doble de pacientes con los mismos recursos.

ACTIVIDAD NEOPLÁSICA CONTUNDENTE. 

Se ha demostrado como el índice de inhibición del crecimiento (variable que indica la actividad antitumoral) es muy superior a la del cisplatino. Por esta razón, las dosis necesarias para el tratamiento no tienen que ser tan elevadas.

Las casiopeinas inducen la muerte celular programada y se asocian con algunas proteínas que ayudan a transportarlas a puntos determinados del organismo. El mecanismo de acción de éstas todavía no está completamente aclarado pero se piensa que éste se basa en una interacción covalente con el ADN y su intercalación entre las bases del ácido. Las modificaciones producidas como resultado de dicha interacción, (tras diversos intentos fallidos por parte de la célula de que sean reparados), inducen una serie de cascadas de reconocimiento del ADN y de respuesta celular al estrés que provoca esta situación en la célula conduciéndola finalmente a la muerte por apoptosis.

Además, las casiopeinas provocan la generación de radicales libres, los cuales rompen cadenas del ADN evitando la reproducción celular.

Por otra parte, también se sabe que inhiben la cadena respiratoria en las mitocondrias.

Actualmente, estos fármacos se encuentran en la fase clínica aunque tras los resultados de la fase experimental ya concluida se han depositado grandes esperanzas en este fármaco.

CONCLUSIÓN:

Personalmente considero que las casiopeinas son un compuesto de la coordinación muy importante ya que se trata de un medicamento antineoplásico cuya puesta en marcha vendría a sustituir a otros agentes que actualmente se están utilizando en el tratamiento del cáncer con quimioterapia como es el caso del cisplatino (compuesto que ya hemos visto en clase y con el que estamos relativamente familiarizados). La utilización de este compuesto supondría una mejora muy importante en la calidad de vida de las personas que se ven sometidas a este tipo de tratamientos ya que, tal y como se ha visto, efectos secundarios como la pérdida de audición, los vómitos intensos, etc. se verían muy disminuidos.

Además, la utilización de este tratamiento podría resultar más accesible para muchas más personas debido a su menor coste.

Por tanto, la eficacia demostrada de este fármaco en los procesos tumorales unido a la importante “función social” que podría proporcionar la hace para mí la molécula perfecta.

Entrada realizada por Josefína Martínez Mayordomo

Cis-platino, una molécula inorgánica en la lucha contra el cáncer.

El complejo cis-[(PtCl)2 (NH3)2] (cisplatino) genera la inhibición de la duplicación del DNA y previene la división celular. Imagen tridimensional y estructural:

Se descubrió en 1964 al examinar el efecto de un campo eléctrico en el crecimiento de bacterias.

Con ese conocimiento, se analizó el comportamiento de una colonia de bacterias suspendidas en solución entre dos electrodos de Pt y se observo que la duplicación se detuvo (aunque las células continuaron creciendo en tamaño)

Este efecto se rastreó, y desde entonces el cisplatino ha sido un medicamento exitoso para el tratamiento de muchas formas de cáncer, sobre todo en el cáncer testicular (índice cercano al 100%).

Es cisplatino se administra por vía intravenosa. La neutralidad eléctrica del complejo dicloro (debido a altas concentraciones de en el plasma) facilita su paso a través de membranas celulares y nucleares.

Una vez que se sujeta a bajas concentraciones el dentro de la célula, los ligandos cloruro se pierden en del complejo y las especies catiónicas resultantes son atraídas electrostáticamente hacia el ADN, apareciendo entonces la complejación de la esfera interna, en la que el fragmento , queda coordinado a átomos N de las bases nucleares. La complejación con Pt hace que la hélice se doble y se desenrolle parcialmente. Todo esto vuelve al ADN incapaz de duplicarse o repararse; la célula puede entonces sufrir apoptosis.

A pesar de su eficiencia, el cisplatino tiene efectos secundarios muy indeseables; en particular causa un daño grave a los riñones antes de que sea eventualmente excretado.

Cabe destacar que es un medicamento legal y que posee una vida media comprendida entre las 30 y las 100 horas